JNJ-3989是一種在研乙肝病毒小干擾RNA（siRNA），由箭頭生物製藥與強生旗下子公司楊森製藥（Janssen Pharmaceuticals）合作開發。在2022年歐肝會上（EASL2022），研究人員以題為：透過 JNJ-3989+JNJ-6379 治療慢性乙肝病毒感染（CHB）模型引導的藥物研發（MIDD）瞭解 HBsAg下降的動態，釋出在本屆歐肝會上。

靶向 RNAi 分子 （TRiMTM） 平臺，來自箭頭生物製藥

乙肝在研新藥JNJ-3989，基於PK-PD模型，評價組合與HBsAg下降關係

JNJ-3989是一種 N-乙醯半乳糖胺偶聯的siRNA分子，由 JNJ-3976 和 JNJ-3924 這兩個觸發器組成，旨在靶向乙肝病毒衍生的RNA，從而減少所有病毒蛋白。JNJ-6379是一種衣殼組裝調節劑，可以誘導“空”的乙肝病毒衣殼形成。

研究人員介紹，一項2b期 REEF-1研究評估了在經核苷（酸）類似物（NA）治療的背景下，JNJ-3989 40、100和200mg 作為 Q4W皮下注射組合，聯合或不聯合口服 JNJ-6379 250mg QD（AASLD 2021）。使用基於機制的藥代動力學-藥效學（PK-PD）模型，評估暴露於 JNJ-3989+NA±JNJ-6379與乙肝表面抗原（HBsAg）下降之間的關係。具體試驗方法如下：

基於JNJ-3989第1期和第2期PK和PD資料開發的TMDD-IRM模型，來自2022年歐肝會

該PK-PD模型是一種轉運體介導的藥物處置（TMDD）與間接反應模型（IRM），該模型基於JNJ-3989的血漿藥代動力學（PK）開發，該血漿PK來自健康、肝損傷和慢乙肝受試者（CHB），後者還提供了藥效學（PD）生物標誌物（HBsAg）資料。

透過利用在HBV小鼠研究中收集的血漿和肝臟JNJ-3989濃度資訊，整合了Asialogylcoprotein （ASGPR） 介導的肝臟攝取。IRM描述了估計的人類肝臟濃度和抑制HBsAg產生導致觀察到的受試者HBsAg下降之間的關係，同時考慮了基線的治療狀態［當前未治療（NCT）或病毒學抑制（VS）］ 和基線 HBeAg狀態（+ 或 -）。進行了協變數分析，以研究治療和或亞組特異性 HBsAg 動態。

結果表明，JNJ-3989肝臟攝取可以透過ASGPR達到飽和，導致隨著劑量的增加到達肝臟的劑量比例下降。HBsAg下降的動態，受到JNJ-3989在肝臟中的積累、HBsAg產生的暴露依賴性抑制和估計的HBsAg半衰期控制。

協變數分析顯示，（i）與其他亞組相比，NCT HBeAg+受試者的 HBsAg下降更快而且更為明顯，（ii）與JNJ-6379之間的組合療法導致HBsAg下降得並不那麼明顯，（iii） JNJ-3989的活性與體重呈負相關。

綜上所述，研究人員給出結論是：JNJ-3989由ASGPR介導，呈現非線性濃度依賴性肝臟攝取。在REEF-1研究中，乙肝表面抗原的水平以劑量依賴性方式下降，直至JNJ-3989治療48周。協變數分析表明，HBsAg動態表現出治療和亞組特異性行為。

小番健康結語：JNJ-3989是一種基於基因沉默療法（RNAi）研發的HBV siRNA，在本研究中，研究人員運用到了基於機制的PK-PD模型來評價使用JNJ-3989+NA±JNJ-6379組合治療與乙肝表面抗原下降之間的關係，結果已在上面提及，目前，3989正處在第2期研究中。