寡核酸療法，已成為全球科研人員開發慢性乙肝創新藥重要方向之一。之前我們介紹了在今年舉行的美國肝病研究協會（AASLD）肝臟會議中，研究人員發表的GSK836在初治受試者中的2b期B-CLEAR研究結果，以下是GSK836在經治受試者中的2b期B-CLEAR研究結果。
乙肝在研新藥GSK836，在接受核苷類，9%HBsAg及HBVDNA檢測不到
本研究指，Bepirovirsen（BPV）使用在已經接受核苷（酸）類似物（NAs）治療控制的慢性乙肝受試者（經治CHB）中的作用：BPV治療結束後6個月的HBVDNA和HBsAg下降情況（B-CLEAR研究），由我國香港大學瑪麗醫院袁孟峰教授和新加坡國立大學Seng Gee Lim等臨床醫生及GSK公司科學家共同完成。
Bepirovirsen（BPV；GSK3228836）是一種在研階段反義寡核苷酸（ASO），靶向所有乙肝病毒（HBV）的mRNA並減少病毒蛋白。B-Clear試驗，研究了GSK836在接受與未接受核苷類藥物治療的慢乙肝受試者（pts）中的有效性和安全性。本研究指在接受核苷類的受試者使用GSK836單藥研究結束（停止BPV治療24周［wks］）結果。
這是一項針對CHB隨機、部分盲法（研究者不盲）、多中心、平行佇列研究。將符合丙氨酸氨基轉移酶（ALT）大於或等於正常值，HBVDNA小於90 IU/mL，乙肝表面抗原（HBsAg）大於100 IU/mL的受試者，隨機按（3：3：3：1）分配到4個治療組中的1個，他們接受每週2次皮下注射300毫克劑量的GSK836，持續12周或24周，有或沒有載入劑量（見下圖中各組）。
來自AASLD2022
受試者按基線乙肝e抗原（HBeAg；陽性/陰性）和HBsAg水平（ ≤3/>3log10 IU/ml）進行分層。本研究評估的主要結果是，在計劃的GSK836治療結束後（EOT），HBsAg<檢測下限（LLOD）和HBVDNA<定量下限（LLOQ）維持24周而無需額外抗病毒藥物的受試者比例。安全性透過不良事件（AE）監測來評估。
意向治療人群（ITT）包括227名受試者（男性佔73%，亞洲人52%，乙肝e抗原陰性69%，72%HBsAg>3 log10 IU/ml）。
在第1-4組中，分別有6名（9%）、6名（9%）、2名（3%）和0名受試者實現主要結果（具體研究資料可見上圖）。
基線HBsAg水平低(≷3 log10 IU/mL) vs 高(>3 log10 IU/mL)的受試者中，實現主要結果的比例更高（試驗1組：16% vs 6%）。乙肝e抗原陰性和陽性受試者獲得主要結果的比例相似（試驗1組：10% vs 6%）。
安全性方面：
6名受試者（3%）報告了嚴重的AEs（SAEs），1名受試者（<1%）報告了與治療相關的SAEs。13名（6%）中止了治療；8名（4%）受試者因AE而導致治療中止。最常見的AE是注射部位反應（64%），發熱（14%）和ALT升高（11%）。各組之間的AEs在臨床上沒有顯著差異。
本研究結論：選擇300毫克劑量水平的GSK836 x 24周（試驗1組）和300毫克GSK836 x 12周 + 150毫克 x 12周（試驗2組）是最有效方案。基線HBsAg低 vs 高（試驗1組：16% vs 6%）的受試者，更有可能在停用GSK836的24周內實現HBsAg和HBVDNA丟失。沒有排除進一步發展的安全訊號。
來自GSK新藥研發管道
小番健康結語：研究人員重在說明，在這項對經治（使用核苷類）受試者使用單藥GSK836的2b期B-CLEAR研究中，基線乙肝表面抗原水平較低的受試者，相比於基線乙肝表面抗原水平較高的受試者，更有機會透過單藥GSK836實現乙肝表面抗原丟失和HBVDNA檢測不到。
在觀察第1-4組時，可以看到試驗1組和2組分別有9%的比例受試者，實現了HBsAg<檢測下限（LLOD）和HBVDNA<定量下限（LLOQ）並維持24周，這是本研究的核心結果。
而這兩組的劑量方案也是本研究的核心結果，即300毫克劑量水平的GSK836 x 24周（試驗1組）和300毫克GSK836 x 12周 + 150毫克 x 12周（試驗2組）是最有效方案。
2022年年中舉行的歐肝會上公佈的結論是：GSK836單藥在經治和初治受試者中實現HBsAg < LLOQ 和 HBVDNA < LLOQ的比例分別為 28% 和 29%，本屆美肝會公佈的該在研乙肝反義寡核苷酸實現上述主要結果的比例分別是 9% 和 10%。
GSK836是英國葛蘭素史克生物製劑（GSK Biologicals）與Ionis Pharmaceuticals合作開發乙肝創新藥專案，計劃於2023年上半年啟動GSK836的單藥3期臨床試驗進展未變。從藥物設計上，該在研反義寡核苷酸（ASO）經研發人員改良後靶向所有HBVRNA，透過 RNase H1 在細胞核與細胞質中誘發HBVRNA的裂解。
目前，業內對於siRNA或ASO分子在調降乙肝表面抗原水平方向已有共識，但對GSK836在2022年中與年底舉行的兩個國際性科學會議上公佈的試驗資料差異有一定分歧，比如，導致GSK836單藥反彈的原因，也可能與其早期研究中發現的——免疫調節機制有一定關聯性，驗證這些尚需要更多時間。