晉陽起兵以後，李世民常年戎馬倥傯，顧不上同妻子相聚。長孫氏在家裡操持家務，養育兒女，對李淵的姬妾也很恭謹，因此上下和睦。

武德元年（公元618年），李淵稱帝，長孫氏冊為秦王妃。當時李世民功業顯赫，威望很高，引起太子建成的猜忌，建成勾結齊王元吉不時設計，企圖謀害世民，兄弟間的矛盾日益尖銳起來。

長孫氏竭力孝事高祖，恭順妃嬪，同建成元吉的妻妾熱情周旋，以彌補兄弟妯娌間的感情裂痕，可謂用心良苦。當然，在她內心深處，她是贊同丈夫及早發動兵變以奪權並自保的。因此，在玄武門兵變這一天，李世民號召秦王府的壯士們入宮，授以兵甲，準備起事的時候，長孫氏親自出面，積極勉勵大家奮勇作戰立功，輔佐秦王奠定帝業，使將士們很受鼓舞，唐太宗這位善良、溫順的皇后，是很富有政治手腕的。

太宗登基，百廢待興，日理萬機，她更是起到了賢內助的作用。

貞觀元年（627年），唐太宗因長孫皇后的哥哥功高居首，準備將當時已任吏部尚書、封齊國公的長孫無忌加封為尚書右僕射。但是，當他把這意思告訴皇后的時候，卻遭到了激烈反對。她問：“我兄長已位列公卿，職高權重，為何還要加官晉爵？”

“朕同無忌乃布衣之交，又為至親，無忌從大業年起，即輔助朕打天下，為佐命元勳，玄武門起事，他又立下首功，故進位右僕射毫不為過。”唐太宗陳述了理由。

皇后搖搖頭，侃侃而言：“臣妾既蒙恩寵，託身紫宮，全家已尊貴至極、實在不願讓兄弟子侄佈列朝延，執掌大權。陛下當以漢室呂氏、霍氏外戚擅政，濁亂朝綱的教訓為切骨之戒。”“皇后普心，朕十分明白，但長孫無忌才學淵博，長於謀略，兼之品德高尚，足可鑑人，朕用的是他的才能品行，並無摻雜半點私心。”太宗解釋道。

“請陛下三思！”皇后仍堅持自己的主張。

皇后平時不肯過問朝堂之事，常對朕言道：‘婦人唯治內，豈敢幹預政事？’不想今日過問朕的政事，竟如此認真！”唐太宗半開玩笑地揶揄道。

結果長孫皇后還是阻擋不了太宗的決定，她很著急，連忙私下命內侍召長孫無忌進宮，將皇帝的意思告訴他，並希望他理解自己的苦心，向太宗辭卻尚書右僕射的職位。長孫無忌是個明白人，愉快地答應下來。

由於唐太宗的格外信任，長孫無忌被特許可以“出入臥內”，因此第二天早朝之前，他先進入太宗的寢殿，誠懇說明自己不想擔任右僕射之職的苦衷，希望太宗早朝的時候不要提出這項任命。太宗無法說服他，只得同意。

不久之後，長孫皇后卻為自己的異母哥哥長孫安業向太宗提出了額外的要求。長孫安業曾對幼時的皇后刻薄寡恩，但是長孫皇后不記前衍，每次都請太宗對安業厚加恩禮，使他一直做到監門將軍的官位。

貞觀元年末，右武衛將軍劉德裕等人造反，安業竟參與預謀。事發以後，唐太宗十分震怒，想殺掉長孫安業。

長孫皇后為安業苦苦求情，叩頭流淚說道：“我兄安業犯下大罪，罪不該放，但是當年他苛待臣妾，人所共知，若處以極刑，人們一定以為是我恃仗陛下的寵幸，故意報復於他，豈不是平白無故牽累陛下？”太宗便聽從皇后的要求，將長孫安業改為“減死一等”。