卵巢癌是死亡率最高的婦科腫瘤，復發卵巢癌的治療一直是困擾臨床醫生的難題。對於已多次復發的患者，化療的應用受限，且療效不佳，使治療陷入困境。PARP抑制劑是針對BRCA1/2基因突變卵巢癌的靶向藥物，憑藉其“合成致死”的效應在復發卵巢癌的後線治療中取得了諸多成功，為處於困境中的複發性卵巢癌的治療帶來新的生機。其靶向治療也更加高效地聚焦了PARP抑制劑的真正優勢人群，在卵巢癌診療中開闢了新的未來。
潘凌亞
主任醫師、教授、博士生導師
中國醫學科學院北京協和醫院
婦產科主任醫師、教授、博士生導師
中國醫師協會婦產科分會第八屆“婦產科好醫生-林巧稚杯”獲得者
中國女醫師協會婦產科專業委員會副主任委員
中國醫師協會婦產科分會委員
中國醫師協會婦產科分會婦科腫瘤專業委員會委員
國家自然科學基金委員會通訊評審專家
教育部學位中心通訊評議專家
《基礎醫學與臨床》雜誌副主編
《英國醫學雜誌中文版》編委
《美國婦產科雜誌中文版》編委
《生殖醫學雜誌》編委
《中國婦產科臨床雜誌》編委
卵巢癌是最常見的婦科生殖系統惡性腫瘤之一。2020年全球估計新發卵巢癌約31。4萬例，死亡20。8萬例［1］。根據2015 年國家癌症中心發表的中國癌症統計資料，我國年新發卵巢癌5。2萬餘例，死亡2。25萬例；發病率年增加6。3%，死亡率年增加21。6%，呈顯著上升趨勢［2］。
復發卵巢癌的治療一直是困擾臨床醫生的難題，隨著卵巢癌的多次復發，化療的有效率遞減，毒副反應逐漸明顯。PARP抑制劑是針對BRCA1/2基因突變卵巢癌的靶向藥物，主要透過合成致死效應特異性地殺死BRCA1/2基因突變的卵巢癌細胞。越來越多的卵巢癌患者正在從PARP抑制劑治療中獲益。
鉑敏感復發卵巢癌，PARP抑制劑仍有用武之地
對於鉑敏感復發的卵巢癌首選治療仍然是含鉑化療，但對於反覆復發的患者，化療療效遞減，疾病短時間進展仍是臨床治療面臨的挑戰。反覆化療的毒性累積使患者其對於鉑的耐受性逐漸下降，過敏反應發生率也相應增加，造成鉑類化療應用的嚴重受限。PARP抑制劑的出現無疑為鉑敏感復發卵巢癌患者帶來福音，其安全性和耐受性良好，後線治療的療效已得到證實。
SOLO3研究是對比奧拉帕利與非鉑化療用於鉑敏感復發、BRCA1/2突變卵巢癌的Ⅲ期臨床研究，奧拉帕利組客觀緩解率（ORR）顯著高於化療組（72。2% vs 51。4%，OR=2。53，P =0。002），中位無進展生存期（PFS）也更長（13。4個月 vs 9。2個月，HR=0。62，P=0。013） ［3］。但該研究以非鉑類化療作為對照，臨床專家對此頗有疑義。
ARIEL4是對一項比盧卡帕利與標準化療（如鉑耐藥或部分鉑敏感，採用紫杉醇；如鉑敏感，採用鉑類單藥或含鉑雙藥）用於既往接受過≥2線化療、BRCA突變復發卵巢癌的Ⅲ期研究，顯示盧卡帕利顯著改善患者PFS（7。4個月 vs 5。7個月，HR=0。67，P=0。002）［4］。
QUADRA研究表明，尼拉帕利用於≥3線復發卵巢癌ORR達28%，中位PFS和中位緩解持續時間（DOR）分別為5。5個月和9。2個月。在鉑敏感復發患者中，BRCA1/2基因突變者ORR為39%，HRD陽性者ORR為26% ［5］。HRD陰性的患者則不能從治療中受益，值得興奮的是國產PARP抑制劑帕米帕利在BGB-290-102研究中顯示出對復發卵巢癌後線治療的療效潛力。在鉑敏感復發患者中，中位PFS為15。2個月。在gBRCA突變的患者中，ORR高達68。3%，疾病控制率（DCR）為95。1%，中位DOR為13。8個月［6］。
今年ASCO大會剛剛釋出的LIGHT研究將鉑敏感復發患者分為4個佇列：gBRCA突變、sBRCA突變、HRD陽性和HRD陰性，顯示奧拉帕利在BRCA突變和HRD陽性人群中的療效最好，18個月總生存（OS）率分別為86。4%、88。0%、78。6%和59。6%［7］。
透過以上研究可見，BRCA突變的人群是PARP抑制劑單藥後線治療的最優選人群，其次是HRD陽性人群。那麼PARP抑制劑與其他藥物聯合的療效如何呢？是否可擴大適用人群？
Study4研究以奧拉帕利聯合西地尼布治療鉑敏感復發卵巢癌，中位PFS為17。7個月，而奧拉帕利單藥組為9個月（HR=0。42，P=0。005）［8］。後來的Ⅲ期臨床研究GY004結果並未顯示奧拉帕利聯合西地尼布療效優於化療（PFS HR=0。0856，P=0。077），但仔細分析gBRCA突變組，ORR（89% vs 71%）和PFS（18。0個月 vs 10。5個月）還是有一定的數值差異的，疾病進展或死亡風險降低45%（HR=0。55）［9］。
AVONOVA研究以尼拉帕利聯合貝伐珠單抗對比尼拉帕利單藥治療鉑敏感復發卵巢癌，顯示聯合方案較尼拉帕利單藥顯著延長PFS（11。9個月 vs 5。5個月，HR=0。35，P＜0。001）［10］。該聯合方案治療鉑敏感復發卵巢癌已寫入CSCO指南。
綜上所述，PARP抑制劑在後線治療中的療效得到證實，相關不良反應較輕，未來可以成為多線治療後、無法耐受化療毒副反應的鉑敏感復發卵巢癌患者可選擇的治療方案之一。在CSCO指南中，PARP抑制劑推薦用於既往接受過3線及以上化療、攜帶BRCA基因突變患者的後線治療；無BRCA突變者，則推薦尼拉帕利+貝伐珠單抗。
鉑耐藥復發卵巢癌，PARP抑制劑治療有前景
在復發卵巢癌的治療中，鉑耐藥患者的治療是最為棘手的問題。目前指南推薦的非鉑類化療，或者聯合抗血管生成藥物等聯合治療方案，總體的有效率不超過20%。
PARP抑制劑在鉑耐藥復發卵巢癌顯示出治療前景。Study42研究中，奧拉帕利在鉑耐藥患者的ORR為30%，鉑難治的ORR為14%。鉑耐藥患者的中位緩解持續時間（DOR）為8個月［11］。QUADRA研究中，尼拉帕利在鉑耐藥或難治的患者中，BRCA1/2基因突變者ORR為27%，HRD陽性者 ORR為10%［5］，CLIO研究是Ⅲ期臨床研究，結果表明：在奧拉帕利組和化療組中，BRCA1/2基因突變患者的ORR分別為36%和0%，野生型患者的ORR分別為13%和6%。所有患者的中位PFS為2。9個月，奧拉帕利組和化療組中位PFS分別為2。9個月和3。4個月［12］。
在BGB-290-102研究中［6］，帕米帕利治療有BRCA突變、≥3線鉑耐藥復發患者的中位PFS達到6。2個月，中位OS為13。6個月，ORR為31。6%（6/19），抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。疾病控制率（DCR）為94。7%（18/19），中位DOR為11。1個月，療效非常喜人。基於BGB-290-102研究的結果，帕米帕利已被國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於治療既往經過二線及以上化療的伴有胚系BRCA（gBRCA）突變的複發性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的治療。這也是中國目前唯一包含了鉑耐藥復發卵巢癌適應證的PARP抑制劑。值得注意的是，BGB-290-102研究中6。2個月的中位PFS意味著6。2個月的無鉑間期，這是否可以使患者由鉑耐藥逆轉為鉑敏感，值得期待。
PARP抑制劑口服便捷，耐受性好，用於後線治療顯優勢
在安全性方面，化療藥物的毒副作用會令許多晚期患者望而卻步。PARP抑制劑的毒性反應相對較輕，耐受性更好。此外，PARP抑制劑作為口服藥，用藥便捷，居家即可服用，相比於靜脈用藥的化療方案，患者依從性更好。
PARP抑制劑為卵巢癌復發患者帶來新的生機
對於反覆復發卵巢癌患者的後線治療化療藥物的選擇十分掣肘，PARP抑制劑在這部分患者中表現出有前景的潛力。現有研究證實，無論是對於鉑敏感復發還是鉑耐藥復發卵巢癌患者，PARP抑制劑均顯示出較好的療效。PARP抑制劑相比化療的不良反應明顯較輕，治療費用也在逐漸下降。因此對於無法耐受/接受化療的患者，可以考慮PARP抑制劑進行後線治療，尤其是BRCA1/2基因突變或HRD陽性的患者。此外，BGB-290-102研究中，帕米帕利在鉑耐藥患者中的中位PFS達到了6。2個月，如此長的無鉑間期有可能會恢復對鉑的敏感性。PARP抑制劑正在為復發卵巢癌患者帶來新的生機，所謂至道無難，唯靶擇揀，聚焦PRAP抑制劑真正適用的人群，探索治療新未來。
本文轉自腫瘤資訊（由“抗癌管家網站-康愛管家”轉載分享）