當聽到皇后趁他上朝之機殺了他所寵愛的妃子尉遲貞後，隋文帝楊堅很是憤怒、生氣，想懲罰皇后卻是不敢，畢竟她的背景不一般，她背後的關隴集團和根深蒂固的孃家勢力，讓即使是關隴集團一分子的隋文帝楊堅頗為忌憚。

想到此處，再看到慘死的愛妃尉遲貞，楊堅不禁悲從中來，騎上馬從苑中奪門而出，一路狂奔，一人一馬于山谷間連奔二十餘里。楊堅畢竟是九五至尊，天子之軀，一言一行繫於國事，萬一墜馬了怎麼辦，萬一刮刮碰碰被擦傷了怎麼辦？後面的大臣高熲、楊素害怕皇帝出了個萬一，急馬快追，終於追上了，攔住楊堅的馬苦苦勸諫皇帝回去。

高熲回覆：“陛下豈以一婦人而輕天下！”

本來替換掉太子楊勇就是獨孤皇后的主張，現在高熲橫插一腳讓此事泡湯，獨孤皇后明白高熲在楊堅心中的地位不可動搖，就想暗地裡除掉高熲。剛好高熲的夫人去世了，獨孤皇后就勸隋文帝給高熲娶妻，而高熲則以娶妻非臣所願給回絕了。結果呢，高熲的愛妾生了個男嬰，隋文帝聽了很高興，而獨孤皇后就很不高興了。獨孤皇后對隋文帝吹枕邊風，以高熲之前欺君（不娶妻）、徵遼東失敗、漢王誹謗加上牽涉宮中之秘等諸多事加在一起，隋文帝終於罷免了高熲。最後，在獨孤皇后的授意下，楊廣取代楊勇成為太子，之後就是楊廣逐步成為帝王，開創“大業”的事情了。

公元602年（仁壽二年），獨孤皇后崩於永安宮，時年五十，獨孤皇后聰慧一生，臨危不懼，多次幫助獨孤家族和楊堅化險為夷，楊堅登基後勤於政務，開創開皇之治，多半有獨孤皇后的功勞。只是智者千慮，必有一失，她沒想到楊廣繼承皇位後會斷送大隋江山……