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文 | 觀察未來科技

罕見病又被稱作“孤兒病”（orphan disease），專門用於治療和控制罕見病的藥物也被稱作“孤兒藥”（orphan drug）。然而，罕見病之所以叫罕見病，就是因為患病人數稀少，以至於孤兒藥的市場需求不大，除非以天價銷售，否則很難收回成本。在這樣的情況下，大多數製藥公司都只能選擇繞道而行。

於是，罕見病

患者

就不得不

面臨這樣一個現狀：既缺乏對症的藥物，也得不到有針對性的治療；即使有相應的藥物，經濟上往往也負擔不起

。一直以來，罕見病治療都是醫學上的痛點和難題。但隨著基因療法的深入，未來罕見病的個性化精準醫療正在展現出眉頭。

基因治療罕見病

人類基因組擁有高度的穩定性，正常情況下，細胞中有著諸多的機制，為的就是確保基因能夠精準地複製。然而，正如再精密的機械也會出故障，基因同樣會發生各種各樣的突變。在相當一部分情況下，基因突變本身並不一定是壞事——如果沒有這些意外的錯誤，生命也就無法演化，人類也不可能出現在地球上。

基因治療罕見病

困擾霍金多年的漸凍症，部分致病原因就是SOD1（superoxide dismutase 1，超氧化物歧化酶1）基因編碼的蛋白失活，導致SOD1不能正常清除對細胞有害的自由基，讓神經細胞大量損傷凋亡。

漸凍症和急性間歇性卟啉病只是由基因突變引發的疾病的兩個例子。突變可在基因組任何位置發生，而不同的基因突變會導致多種疾病——超80%的罕見病多為單基因遺傳病。

不過，一些基因突變卻是有害的。如果突變讓基因編碼的蛋白質出現問題，就可能引發一連串的連鎖反應。

。根據世界衛生組織的統計：全球範圍內，約有5000-8000種罕見病，其中，能找到明確致病基因的僅有3000多。將這些患者加在一起，總人數已接近4億。

不過，罕見病雖然罕見，但離我們的生活也並不遙遠

。

罕見病除了罕見之外，更是面臨無藥可治的艱難現狀。對於罕見病患者而言，人數的稀少就意味著資源的匱乏。畢竟，WHO將罕見病定義為患病率0。65%～1%的疾病，其治療藥物也因市場需求小而被形象地稱為“孤兒藥”，曾經很少獲得大多數製藥公司青睞，包括每年治療費用高達40。95萬美元、進入福布斯價格最昂貴藥物榜單的治療陣發性夜間血尿症藥物Soliris等。

針對罕見病藥物的研發，西方一些國家已經頒佈了一系列法案。早在1977年，澳大利亞就頒佈了第一部針對孤兒藥開發的政策法案《罕見病藥物綱要》。

也就是說，我們身邊每不到20個人裡，就有1名罕見病患者

在該法案的刺激下，製藥公司投入了大量研發經費，迄今已有近400種孤兒藥面市，還有450種正在開發之中。遺憾的是，在這些孤兒藥中，能治療佔罕見病主體的遺傳性罕見病的藥仍然非常稀少，僅有50多種。大多數藥物的所對之症，實際上是同一類疾病。儘管如此，《孤兒藥法案》已經極大地推動了罕見病的研究和治療。

中國臺灣地區在2000年也出臺了《罕見疾病防治及藥物法》，對罕見病患者使用的藥物和維持生命所需的特殊營養品實行全額報銷。

值得一提的是，在孤兒藥的研發熱潮之下，業界對於罕見病的熱情正維持在高位。過去的10年裡，FDA頒發的“孤兒藥資格”數量以7%的年複合增長率逐年增加，2017年創下歷史最高，總量達到477個，較2010年翻了2。5倍，可見越來越多的創新藥物研發正集中到罕見病領域。曾獲“孤兒藥資格”的藥物獲批上市的數量以16%的年複合增長率快速上升，2018年全年共有94款（注：針對不同適應症，一款藥物可多次獲批）。2019年，這一數字也達到了75款。

不可否認，過去十幾年裡，罕見病治療領域的確獲得了喜人的發展——無論是獲批藥物的數量，還是醫藥企業的研發熱情，都維持在高位。

而影響最大的，則是美國在1983年頒佈的《孤兒藥法案》。根據該法案，對孤兒藥的研發能夠得到聯邦政府、州政府的認可和鼓勵。

但

與此同時，

罕見病的數目龐大，還有大量的空白需要去創新、去突破

，

。

而針對還未解決的龐大的罕見病，基因治療則提供了一條新的出路

實際上，罕見病治療的第一步，首先得是罕見病的診斷，但一直以來，罕見病卻難逃診斷難的困境。北京病痛挑戰公益基金會秘書長王奕鷗表示，許多患者的診斷之路曲折而坎坷。

罕見病治療的第一步

罕見病治療的第一步

造成這種情況的原因是多方面的。一方面，由於患者的症狀與真正的病因往往不是那麼顯而易見的相關，所以許多人在就醫初期只是像上述那位戈謝病患者那樣“頭痛醫頭，腳痛醫腳”。另一方面，許多醫生相關臨床診斷經驗不足，以及患者早期意識的缺乏也是診斷難的原因之一。可以說，罕見病的確診在全世界都是一個問題。

甚至有的罕見病患者最終確診的時間超過20年，平均下來也要超過5年

。目前，罕見病的診斷主要依靠的二代基因測序技術已經可以在較短的時間內對人體的全基因組序列進行掃描，尋找可能突變的基因點位，一旦找到，就為醫生的臨床診斷提供可靠的依據。

。

不過，雖然基因測序能力在未來的罕見病診斷中可能不再是最大的問題，要在真實世界裡有效縮短罕見病患者確診的時間，目前還面臨著許多的挑戰。其中的一個挑戰就是資料解讀。目前來看，要想快速解讀基因測序後產生的海量資料，就需要進一步打破資料的壁壘，而這也是罕見病診斷去中心化的關鍵。

然而，基因測序卻給了罕見病診斷一個機會

因此，做好罕見病患者及攜帶者的基因檢測，不僅能確定罕見病病因，還能更好地避免罕見病遺傳。

比如，如果父母是同種地中海貧血基因的攜帶者，孩子理論上患病的機率高達1/4。考慮到地中海貧血症致病基因在中國廣東、廣西、海南、雲南人口中攜帶率高達11%~24%，受這種疾病影響的人口數量不可小覷。攜帶者平時幾乎沒有症狀，在多數情況下不知道自己攜帶致病基因。

因此，為了防止人們在不知情的情況下生下一個患病的孩子，最好的方法就是進行基因檢測，瞭解自己是否是地中海貧血基因的攜帶者。

再比如，有一種被稱為魚鱗病的罕見病，影響了相當一部分人群。患者面板上通常佈滿了鱗屑，生活質量受到影響。

隨著技術的進步，基因測序將更精準、更高效、更低成本，這也使得罕見病診斷的能力下沉成為可能。

。

作為罕見病，魚鱗病的研究進展非常緩慢。轉機出現在2008年，中國科學家開始對魚鱗病的基因進行研究。經過6年的努力，2014年，科學家已經可以診斷出所有魚鱗病的亞型。隨著對魚鱗病基因的瞭解不斷深入，當前，醫學上已經可以為魚鱗病患者家庭檢測病因，為輕度、中度患者提供治療，儘可能幫助重度患者生出一個沒有魚鱗病的孩子。

此外，預防罕見病在基因測序下也逐漸成為可能。要知道，絕大多數罕見病和遺傳基因有關。

如前所述，超80%的罕見病多為單基因遺傳病，而基因藥物則因為可以糾正潛在的遺傳缺陷，因而才能夠實現對因治療的目的。

更不幸的是，魚鱗病有很強的遺傳性。在有些家庭中，父母都患有嚴重的魚鱗病，孩子也不能倖免

但要改變患者身體細胞裡的基因，現有的常規醫療手段顯然是很難做到。而基因治療卻能夠擔此重任。近年來，隨著罕見病基因診斷技術的發展和CRISPR-Cas9等生物技術的進步，基因治療憑藉其“一次性徹底治癒”的特點，成為罕見病治療藥物的重點研究方向之一。

替換正常基因

替換正常基因

理論上，要想徹底治癒罕見病，最根源的方法莫過於把患者突變的致病基因替換為正常基因。

第一款獲得批准的

AAV

基因療法為荷蘭

uniQure

公司的

Glybera

，

於

2012

。但由於其效果有限、定價太高（平均一次療法100萬美元）且適應症太過罕見（發病率1/100萬），上市至今僅有一位患者接受治療，Glybera在2017年黯然退市。

2016年5月，EMA批准了GSK公司的Strimvelis上市，用於治療腺苷酸脫氫酶（ADA）缺失導致的嚴重聯合免疫缺陷（SCID）（GSK於2018年4月將包括Strimvelis在內的罕見病基因療法管線以19。9%的股權交換轉移至Orchard Therapeutics公司）。

年獲得

EMA

批准，用於治療脂蛋白脂肪酶缺乏症

。Strimvelis是一種體外基因療法，使用γ-逆轉錄病毒將正常ADA基因匯入患者CD34+HSPCs中，理論上僅需一次治療即可終生獲益。該療法的價格大約在66萬美元一次。

在該療法出現之前，患者只能依靠幹細胞移植或酶替代療法控制，酶替代療法需要每週注射，每年價格

40

萬美元左右

2016

年

12

月，

FDA

的批准了

Biogen

的基因療法

Spinraza

（

nusinersen

。2019年7月，在長達四年的治療過程中，Biogen公佈了其突破性成果，100%接受該藥物治療的孩子都可以坐直，88％的患者在沒有幫助的情況下獨立行走。Spinraza目前已在40多個國家銷售，中國也於2019年2月底批准。

Spinraza是一種經修飾的反義核苷酸（ASO），透過與SMN2外顯子7的剪下位點結合，降低藥物在剪接中被截斷的機會，增加全長SMN蛋白的產生和數量，從而治療疾病。Spinraza需要透過腰穿鞘內注射，每4個月一次。理論上可能需要終生注射，相對應的治療價格為第一年75萬美元，此後每年37。5萬美元。

）的上市，是全球首個用於治療脊髓性肌萎縮症（

SMA

）的精準靶向治療藥物

2017

年，基因治療藥物

Luxturna

。Luxturna是全球首款治療眼科疾病的基因療法，以AAV為載體，將正常的RPE65基因直接遞送到視網膜細胞中，使視網膜細胞重新獲得合成全反式規黃酯異構酶的能力，患者只需單次注射一支可即可達到治療的效果，該療法的雙眼治療價格在85萬美元左右。

2019年5月，FDA批准了諾華公司旗下AveXis Inc。的體內基因治療藥物Zolgensma，用於治療SMN1雙等位基因缺陷導致的脊髓型肌肉萎縮（SMA）嬰兒患者（<2歲）。SMA的發病率約為1/5000-1/12000，表現為進行性肌肉無力、癱瘓等症狀。Zolgensma透過靜脈輸注載有SMN功能基因的AAV9載體，實現對於SMA的根治。該產品官方定價為212。5萬美金一次治療，被稱為史上單次治療最貴藥物。

2021年8月，BBM-H901注射液獲NMPA臨床試驗批准。血友病是凝血酶缺乏所導致的出血性疾病，靜脈注射編碼FIX的AAV8病毒至患者體內，可明顯提高凝血因子水平。

上市，用於治療

REP65

基因突變引起的遺傳進行性視網膜疾病

當然，技術的突破依然是罕見病治療最顯著的要素。並且，可以預見的是，隨著基因檢測與基因編輯技術、精準醫學和個性化醫療等持續發展，還將推動罕見病領域進一步快速發展。