鹼基編輯技術公司Beam Therapeutics在其最新公告中，更新一種鹼基編輯器在減少乙肝病毒各標誌物水平的最新臨床前資料，證明多重鹼基編輯方法對慢性乙型肝炎感染的目標疾病驅動因素潛力。

乙肝鹼基編輯器首次體內進展，既防止HBV複製，又降低HBV蛋白表達

HBV會導致嚴重肝臟感染，並可能發展為慢性HBV感染，從而增加發生肝硬化、肝功能衰竭或肝癌等危及生命的健康問題風險。慢性HBV感染的特徵在於共價閉合環狀DNA（cccDNA）的持續存在，cccDNA是一種獨特的DNA結構，可在肝細胞核中響應HBV感染而形成。此外，HBVDNA整合到人類基因組中，成為乙肝表面抗原（HBsAg）的來源。

雖然，目前可用的核苷類或干擾素抗病毒療法可以限制HBV複製，但它們不會使這些HBV基因組元件失活，這會導致乙肝病毒的再感染和再啟用。這種無法防止HBV感染反彈是治癒HBV的關鍵挑戰。

Beam公司開發的一種臨床前鹼基編輯器，旨在使特定DNA鹼基直接和不可逆地轉化為另一個鹼基，而不會引起雙鏈斷裂。在HBV感染的細胞中，胞嘧啶鹼基編輯器 （CBE） 可以在多個位置靶向整合的HBVDNA和cccDNA微型染色體，在病毒基因組中引入精確和永久的終止密碼子。這些終止密碼子旨在使病毒基因沉默，而不會出現染色體重排的風險，而核酸酶編輯系統可能在DNA中產生雙鏈斷裂。

最新公佈的臨床前資料，證明了Beam公司的多重鹼基編輯方法在減少乙肝病毒標誌物——包括乙肝表面抗原表達-並防止體內模型中乙肝病毒反彈的潛力。這些資料已於最新與里昂 INSERM 癌症研究中心的 Fabien Zoulim 實驗室合作，並以題為“胞嘧啶鹼基編輯抑制乙型肝炎病毒複製並降低體外和體內 HBsAg 表達”在2022年國際HBV會議上公佈。

新資料建立在之前的體外資料基礎上，這些資料證明了靶向HBV gRNA 和 mRNA 編碼 CBEs 在HBVDNA 中引入終止密碼子的能力，從而導致相關乙肝病毒標誌物（HBsAg、HBeAg、HBVDNA，3。5kb RNA）的顯著減少。基於這些發現，Beam公司在HBV小環小鼠模型中評估了其體內方法，小鼠接受一劑或兩劑鹼基編輯試劑（ mRNA 和 gRNA 配製成脂質奈米顆粒 （LNP））、抗病毒治療恩替卡韋（ETV）或對照小鼠，研究結果表明：

1、與ETV或對照小鼠相比，接受鹼基編輯療法導致在兩個 LNP 劑量組中觀察到的 HBsAg 持續下降 > 2 log10 IU/ml，但未觀察到有意義的下降。

2、與ETV組相比，鹼基編輯療法導致血清HBVDNA水平持續下降 3 log10 複製/ml，沒有觀察到HBV反彈，ETV組在給藥後血清HBVDNA減少，但在ETV治療停止後反彈。

總之，研究結果表明，鹼基編輯有可能透過引入阻止HBV複製和沉默病毒蛋白表達的突變，進而永久滅活cccDNA和整合的HBVDNA。來自Beam公司的總裁兼首席科學官Giuseppe Ciaramella博士點評：慢性HBV感染仍然是全球主要的一個健康問題，儘管已有可用的抗病毒藥物，但仍迫切需要一種既能防止病毒複製又能降低病毒蛋白表達的治療方法，這仍有很大的需求；

最新分享並公佈的這些新資料，凸顯了多重鹼基編輯方法首次在體內模型中解決了HBV感染在上述兩個方向的潛力。透過阻止病毒複製和沉默病毒蛋白表達，這種方法可能代表全球數百萬乙肝病毒攜帶者潛在的治癒選擇。我們期待在更多的臨床前研究中，繼續探索它的效用。

小番健康結語：這是臨床前階段鹼基編輯器（CBEs）首次公佈體內資料，資料表明，多重鹼基編輯方法對慢性HBV感染的目標疾病驅動因素的潛力。目前，全球以基因編輯開發乙肝在研新藥，均處於臨床前階段，尚未進入到人體臨床試驗，該體內資料是建立在此前已在科學會議上展示的在體外模型中證明，胞嘧啶鹼基編輯器（CBEs）在減少乙肝病毒各標誌物，包括乙肝表面抗原表達並防止HBV反彈方向，繼續在永久滅活cccDNA與整合的HBVDNA方向表現出潛力。