1647年2月，李自成出師後派白旺率四部三萬人居前進攻武昌誘敵，自領主力居後緩進，另派劉芳亮率四部三萬人進攻荊州，同時命駐常德的劉體純北上支援劉芳亮。滿清駐武昌的孔、尚、耿三王和總督羅繡錦等得到湖廣、江西清軍的報告，聞知“流賊”兩路各數萬兵馬進攻江西、湖廣，即於二月上旬分兵兩路，以孔有德、沈志祥、金礪、孫定遼率兩萬人慾匯合荊州、承天、襄陽綠營迎擊湖廣大大順軍，以尚可喜、耿仲明、徐勇、冷允登率一萬人匯合金聲桓迎擊江西大順軍，出兵的同時羅繡錦也向南京的洪承疇、劉之源通報敵情。

二月中旬，孔有德在嘉魚和白旺部大大順軍遭遇，白旺按計劃率軍且戰且退，孔有德見流賊不支便率軍追擊，雙方節節交戰至石頭口，李自成親率的大順軍主力趕到，水陸並進投入進攻，白旺也揮軍反攻，清軍當即陷入混亂，搭乘水師的金礪部不敵大順軍優勢水師首先潰逃，孔有德、沈志祥、孫定遼等部被大順軍水陸包圍，戰至下午，清軍全面崩潰，孔有德、沈志祥被當陣殺死，孫定遼落水而亡。大順軍乘勝順流而下包圍武昌，分兵佔漢陽、漢口，金礪見大順軍緊隨而至，越過武昌不入直逃到九江，武昌城內只剩羅繡錦的標營等四千人，李自成見狀自率主力七萬圍城派白旺率四萬人順流攻取黃州、九江等地。

數日後紅夷炮到達，大順軍開始全面攻城，羅繡錦指揮清軍頑抗，下旬大順軍用紅夷炮將武昌南、東兩面城牆轟塌數十丈，大軍衝入全殲清軍，被俘後堅不投降的羅繡錦被處死。隨後李自成命李過率三萬人溯漢江而上攻取承天、襄陽，命令劉芳亮攻取荊州後北上支援李過，自領四萬人支援白旺攻取九江。

不過，清軍可不放過大順軍，一路緊隨，清軍在阿濟格率領一路對李自成窮追不捨，李自成雖然強攻帶著人進入了武昌，但是這個時候的武昌其實就是個空城，左良玉把所有的物資全部帶走了。大軍沒呆兩天，後面的清軍就追到了。清軍把武昌城直接給圍了，武昌城又沒有多少食物，李自成在武昌城駐守了兩天就拔營而走，追隨著左良玉而去。

2月上旬，劉芳亮到達荊州後一面圍城一面出兵攻取荊門、夷陵、當陽、巴東等外圍要點，待紅夷炮和劉體純部八千人趕到後，即開始攻城，城內鄭四維只有四千綠營兵，但因自己大順軍叛徒的身份決心頑抗到底，遂動員城內士紳組織民夫守城。大順軍以紅夷炮轟塌城牆，鄭四維則組織兵力爭奪缺口，雙方激烈交戰十餘日，至下旬清軍終於傷亡殆盡，被大順軍衝入全殲，鄭四維自焚而死。之後劉芳亮命大順軍短暫修整三日，即率主力北上支援李過奪取襄陽。

李過在武昌出兵後即分一部八千人為偏師收取德安、隨州，自領主力攻取承天、襄陽，承天守將賈三省見大順軍兵力眾多，便放棄承天逃入襄陽與王光恩匯合。下旬李過到達襄陽，清軍出城反擊，被李過輕易擊退，之後大順軍開始包圍襄陽、樊城，準備佈置紅夷炮攻城。月底劉芳亮部到達，大順軍開始全力攻城，同時派偏師收取周邊各府縣。王光恩、賈三省指揮清軍頑抗同時命士紳組織民夫一萬幫助守城，大順軍一時無法破城，只能投入兵力繼續輪番攻擊。