劉秀登基以後事業並非一帆風順，就是內部親信也時有反叛的。
這不鄧奉反了，鄧奉是劉秀二姐夫鄧晨的侄子。鄧晨隨劉演、劉秀兄弟起兵反抗王莽的時候，鄧奉也在家鄉聯絡四方豪傑起兵，佔據了淯陽縣。當年劉秀為了防止劉玄迫害他的家屬，讓妻兄陰識帶著陰麗華回老家避難。回到南陽後，因為鄧劉兩家是姻親，陰識就帶著家屬到鄧奉軍中尋求保護，鄧奉熱情地接待了陰氏一家，將陰氏一門老小安置在自己的府邸裡，不僅派兵嚴加保護，而且在生活上對他們照顧的無微不至。鄧晨怎麼說也是皇親國戚，有護主之功的人啊。
首先是南陽郡董欣聚眾作亂，捉住了南陽郡太守劉驎，據城反叛，接著許邯也起兵於杏聚，以聲援董欣。劉秀急令大司馬吳漢為主將，率兵十萬馳援南陽平叛，吳漢在軍事上節節勝利，但他縱容部下掠奪鄉民，搞得民怨沸騰。
而鄧奉正好從洛陽請假回南陽探親，見吳漢軍暴行，大怒，率鄉民起義，擊敗吳漢軍隊，盡獲輜重，屯據老根據地淯陽。他還與周邊的延岑、董欣、更始政權殘部、楚黎王秦豐聯合起來，結成了聯盟。
鄧奉乘機分兵四處，陸續擊破漢軍其他各部，很快就控制了南陽郡的大部分地區，使剛剛平定的南陽郡又陷入兵火之中。不但劉秀不能諒解他，連他的老朋友孫憙也多次寫信責備他。
劉秀再派岑彭率兵南下，雙方激戰於堵鄉城下，鄧奉的部下，也都是百戰之兵，銳不可當。這一仗，漢軍大敗，建義大將軍朱祐被俘。此後，岑彭與鄧奉在南陽郡境內展開了艱苦的拉鋸戰，激戰了整整七個月。
公元27年，劉秀親率主力漢軍南下征討鄧奉，之後董欣投降，鄧奉敗。鄧奉知道形勢已經不可挽回，決定投降。
劉秀本想赦免他，但岑彭和耿弇則認為，鄧奉反叛影響太壞，漢軍損失慘重，如果不殺了他，就不能宣揚懲治叛亂的決心。於是劉秀只好下令誅殺鄧奉。
蘇茂是更始政權朱鮪手下大將，當初朱鮪守洛陽彈盡糧絕後投降，蘇茂隨軍降漢。公元26年四月，劉秀命虎牙大將軍蓋延為主將，率軍數萬東征割據雎陽的漢文帝第八代孫已經稱帝的劉永。蘇茂也率舊部參加這次軍事行動。
但是蘇茂僅僅因為與軍中其他將士不能和睦相處，居然也舉兵造反了，佔據了廣樂城等幾個城池，並派使者向劉永稱臣。劉永大喜，馬上派人任命蘇茂為大司馬，並封為淮陽王，雙方結成聯盟共抗劉秀。
蘇茂聯合劉永的大將周建、佼強數次被漢軍打敗，後來劉永被部將所殺。蘇茂、周建逃到沛郡立劉永之子劉紆為梁王，繼續對抗劉秀。
然而周建的侄子周誦看到漢軍勢大，趁著蘇茂周建外出打仗，居然下令緊閉城門，豎起旗幟，投降漢軍。周建、蘇茂大驚，由於營內已無糧食，無力再戰。二人商議之後，各自逃難。半道上週建被譁變的部下殺死。蘇茂則率殘部向北投奔劉永的舊部張不去了，劉秀為了迅速消滅張步、蘇茂，就派使者告訴張步、蘇茂，誰能斬對方來投降，就封誰為侯。張步於是斬殺蘇茂，派使者攜帶蘇茂首級投降劉秀。
龐萌為人謙遜和順，很受光武帝的信任和寵愛。公元29年，劉秀任命龐萌為平狄將軍派他和蓋延共同攻打另一割據勢力，曾歸附於劉永的董憲。劉秀吧當然要經常寫信給前線將軍，以指導或鼓勵，但他只給蓋延而沒有頒給龐萌，蓋延大概平時也不太會處事，在龐萌面前趾高氣揚起來，兩人便有了矛盾，龐萌居然也叛變了，龐萌打敗了蓋延。和董憲聯合起來，自稱東平王。
龐萌叛變之後劉秀大驚，親自帶兵討伐龐萌，龐萌也曾與劉紆、蘇茂、佼強等合作。只是一系列大戰之後，董憲和龐萌還是敗了。吳漢的校尉韓湛在方與縣追上並殺死了董憲，方與縣人黔陵也殺死了龐萌，將他們的首級送到洛陽。
此前，劉秀在河北地區起家時，上古太守耿況和漁陽太守彭寵不僅出兵、出將，而且出錢、出糧，為劉秀平定河北立下了汗馬功勞。但劉秀似乎怠慢了彭寵，彭寵的職位並沒有升遷。彭寵派出的下屬吳漢、王梁，蓋延都因為立功而位列三公，地位遠在彭寵之上。彭寵心裡很失望。
當時朱浮任幽州牧，深得劉秀信任，朱俘用高官厚祿收買人心，彭寵則認為，天下還沒有完全安定，應該把有限的財力投入到戰爭中去，反對他這樣做，兩人因此互相爭執，按說彭寵是朱浮的下屬，但彭寵自恃有功，有點桀驁不馴。
朱俘就寫信給劉秀，說彭寵：多聚兵谷，意計難量。彭寵知道朱浮告他黑狀之後，認為已經無路可走了，舉兵進攻了在薊縣（今北京）的朱浮。朱俘寫有《為幽州牧致彭寵書》 ，言辭犀利，膾炙人口。其中“凡舉事無為親厚者所痛，而為見仇者所快”一句，就是成語“親者痛，仇者快”的來歷。
在圍攻薊縣的同時，彭寵還分兵掠取廣陽郡、上谷郡、右北平郡。用錢色賄賂匈奴，匈奴單于派出七八千騎兵援助彭寵。與已經反叛的涿郡太守張豐，南方的張步，及各路豪傑小軍閥，與他們互相聯合。
公元26年，劉秀派遊擊將軍鄧隆援救薊縣的朱浮，但鄧隆軍大敗，全軍潰敗，薊縣失守，彭寵自立為燕王。
在消滅了西線的赤眉軍之後，漢軍主力開始北上平叛。公元28年，劉秀命令建威大將軍耿弇為主將，率領諸將出兵北上圍剿彭寵叛軍。公元29年，隨著漢軍的重兵壓境，彭寵形勢越來越不好。大概家奴也看出了彭寵必敗無疑，密謀殺了彭寵，提著他的腦袋去向漢軍邀功請賞。
之後，尚書韓立等人擁立彭寵之子彭午為燕王。沒過幾天，國師韓利發動了政變，帶兵殺了彭午，並滅了彭寵的滿門宗族。韓利又派人向漢軍請降，至此，河北地區收復。