乾隆元年（1736年），桂馥出生于山東曲阜一個書香世家。由於桂馥的曾祖、祖父和父親都做過貢生，因此受家學影響，桂馥於書無所不覽，才剛到弱冠之年就補諸生。此後直到三十歲，桂馥一直在家中讀書。據桂馥《晚學集》記載，年輕時他喜歡與同鄉顏崇榘談論詩法，又博覽群書，只要看到前人論詩與其心意相通的，無論鴻篇鉅製都一概抄錄，二人以此為樂。這一時期，桂馥主要過著讀書、事親的生活。

桂馥在治學之餘，精研漢碑，於隸書一體取得了很高的成就，其書法在社會上廣有影響，傳世甚多。馬履泰曾說：未谷“下筆特工八分，往往脫手輒為人持去”。“片紙隻字，人爭寶之若球璧”。張維屏認為，“百餘年來，論天下八分書，推桂未谷第一”。王筠則說：“桂未谷與伊墨卿南北對峙。”由此可見前人對桂馥隸書的充分肯定。

在桂馥一生創作的書法作品中，隸書佔了絕大多數。桂馥的隸書作品，用筆樸實，結構開張，氣息高古，給人以厚重、大氣的感覺。桂馥傳世的隸書書跡很多，今人不難見到。他的作品都達到了隨心所欲不逾矩的境界，可謂“不疾不徐，而得心應手；或批或導，而官止神行。洵輪扁之甘苦咸宜，庖丁之躊躇滿志者矣。”