導讀

嗅覺是動物的一種重要的感覺，它負責感受外界環境中的氣味訊號，包括成千上萬種揮發性化學分子。

在果蠅中，氣味是由頭部、觸角和上頜觸鬚的嗅覺感受器神經元感知的，果蠅與哺乳動物嗅覺系統有相似的組織結構，但與之相比又更簡約，因此常被作為研究嗅覺的理想模型。

前期研究顯示，隨著年齡的增長，果蠅的嗅覺會逐漸喪失。此外，嗅覺能力的喪失也可能是神經退化的早期跡象。與此同時，衰老的果蠅亦會經歷炎症的急劇增加。比如說，腸道中的細菌失調導致了腸上皮細胞損傷的積累，進而促進了炎症細胞因子的釋放，而這些炎症因子的過度啟用也可能與神經退行性病變相關。

儘管科學家們已經證實果蠅的嗅覺會隨著年齡的增長而下降，但這種下降的機制仍不清楚。另外，這種嗅覺的下降與果蠅所經歷的炎症加劇是否以及存在怎樣的關聯仍是未知的。

2021 年 7 月 21 日，美國加州基因泰克公司 & 諾瓦託巴克老年研究所等單位的研究團隊在國際頂級期刊

Nature

線上發表了題為

Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia

的文章。

圖片來源：

Nature

研究發現，在腸道細菌感染後

，果蠅大腦中的神經膠質細胞和神經元以抑制嗅覺的方式避免動物食用更多的病原體。這

一研究

揭示了一種在遺傳、神經元和有機體水平上將腸道細菌與動物行為聯絡起來的機制

，這也可能是腸道微生物影響大腦神經系統的基本方式之一。

主要研究內容

腸道感染可調節果蠅嗅覺

首先，研究人員使用改良的毛細管餵食器測定果蠅對是否含有 Erwinia carotovora carotovora 15 （Ecc15） 的食物的選擇，Ecc15 是一種引起腸道炎症的非致命性病原體。

結果發現，未受感染的果蠅能夠攝入更多含有 Ecc15 的食物；然而，在餵食試驗前，經口感染 Ecc15 24 小時後的果蠅對含有 Ecc15 的食物產生了明顯的厭惡，這表明感染導致嗅覺辨

別的非選擇性下降。

進一步的研究發現，這種嗅覺偏好性是短暫的，因為嗅覺識別在感染 5 天后恢復，與腸道內細菌的清除和上皮細胞的再生一致。上述這些觀察表明，

果蠅透過味覺和免疫受體的協同啟用以及嗅覺的抑制，表現出對腸道病原體的厭惡

。

圖片來源：

接下來，研究人員對其中的內在分子機制進行了探索。果蠅感染 Ecc15 後，受損腸道腸細胞會產生炎性 IL -6 樣細胞因子 Unpaired 2 和 3 （Upd2 和 Upd3），後者能夠刺激腸幹細胞增殖和上皮細胞再生。此外，Upd 家族蛋白也可透過受體 Dome 啟用 JAK-STAT 訊號通路。

後續的實驗也證明了這一點：他們使用 2xSTAT：：GFP 報告系統來檢測 JAK-STAT 通路的活性，結果發現，在 Ecc15 感染 4 小時後，

腸道上皮被破壞，大腦中 GFP 表達上調。在神經膠質標記陽性的大腦稀疏細胞群中觀察到 JAK-STAT 活性

。

進一步的研究發現，在果蠅膠質細胞 （星形膠質細胞、鞘狀膠質細胞、神經周圍膠質細胞、神經下膠質細胞和皮層膠質細胞 17）

的

5 種亞型中，鞘狀膠質細胞 （EG） 是響應 Ecc15 感染上調 STAT 活性的主要群體。

圖片來源：

腸道來源的 Upd 蛋白可調節果蠅嗅覺系統

隨後，為了測試腸道來源的 Upd 蛋白是否直接參與感染誘導的 EGs 中 JAK-STAT 訊號的啟用，他們使用了 Mex1：：Gal4 （一種在大腦中沒有表達的腸細胞驅動因子） 進行腸細胞特異性干擾。

結果發現，透過腸細胞中 Upd2 和 Upd3 的過表達或敲低，神經膠質中 JAK-STAT 的啟用可以在未感染的果蠅中被觸發或在感染的果蠅中被阻止。因此，

腸細胞來源的 Upd2 和 Upd3 對於由感染引起的嗅覺辨別的調節是充分和必要的

。

圖片來源：

神經膠質細胞的脂質代謝重構

為了進一步探究感染是如何實現對嗅覺的調節的，研究人員對錶達 10xSTAT：：GFP 報告基因的果蠅中樞神經膠質細胞進行了轉錄組測序分析。

結果表明，與 STAT：：GFP 膠質細胞的轉錄組相比，受 Ecc15 感染和未感染果蠅的 STAT：：GFP+ 膠質細胞的轉錄組更相似，這表明

JAK-STAT 誘導對膠質細胞轉錄組的影響比其他感染相關的變化更強

。

差異表達基因主要富集在編碼脂質代謝和碳水化合物跨膜轉運蛋白等通路上，包括脂質結合蛋白、甘油 O -醯基轉移酶等。這些結果表明，

JAK-STAT 通路的啟用會誘發脂質代謝的重程式設計

。

圖片來源：

最後，為了證實感染或衰老誘導的 EG 代謝變化可影響果蠅觸角神經元或膠質細胞的代謝耦合，他們使用 GH146：：Gal4 直接干擾投射神經元。結果發現，

在投射神經元中過表達脂肪酶 4 (Lip-4) 或敲低神經元脂質結合蛋白神經可顯著改善感染或年老果蠅的嗅覺辨別能力

。

圖片來源：

研究總結

綜上所述，這項研究表明，腸道來源的炎症細胞因子能夠調節神經膠質和神經元的代謝耦合，

嗅球中的膠質細胞激活了 STAT，導致了參與乳酸代謝的基因表達的改變，乳酸代謝會短暫停止，膠質細胞中脂質會堆積，從而阻礙嗅覺，但一旦炎症消退，這種情況就會恢復

。

而與年齡相關的腸道炎症也會觸發相同的 JAK-STAT 通路，從腸道到膠質細胞，則會導致衰老果蠅的嗅覺發生永久性變化。

圖片來源：

總之，這項研究為腸道微生物與神經系統的交流添加了又一力證。腸道來源的 Upd2 和 Upd3 上調使得 EG 中的脂質代謝發生重構，增加膠質細胞和嗅覺神經元之間的乳酸和脂質運輸。

這一代謝重程式設計的詳細特徵，以及進一步探索脂質合成在投射神經元中對膠質脂質積累和嗅覺識別的作用是下一步研究的重點。同時，這種存在於幼小動物的保護機制，即感染導致的嗅覺的改變使其避免接觸含有這些細菌的食物，是否同樣在其他型別動物中保守，仍待更加深入的研究