暴露於環境寒冷會刺激棕色脂肪組織（BAT）中脂質和碳水化合物的熱分解代謝。

這種生理反應改善了代謝穩態並且受到 G 蛋白偶聯受體（GPCR）的強烈影響。產熱脂肪細胞具有治療上有吸引力的能量消耗能力，這是典型的冷誘導 β-腎上腺素能 G 蛋白偶聯受體 （GPCR） 的配體依賴性啟用。

2021年5月27日，丹麥哥本哈根大學Zachary Gerhart-Hines在

Cell 

線上發表題為“

Lipolysis drives expression of the constitutively active receptor GPR3 to induce adipose thermogenesis

”的研究論文，該研究透過組成型活性受體 GPR3 揭示了 GPCR 介導的脂肪產熱的另一種正規化。

該研究表明 GPR3 的 N 末端賦予內在訊號活性，導致連續的 Gs 偶聯和 cAMP 生產，而無需外源配體。因此，僅增加產熱脂肪細胞中 Gpr3 的表達就足以驅動小鼠的能量消耗和抵抗代謝疾病。Gpr3 轉錄受到脂解訊號的冷刺激，而膳食脂肪會增強 GPR3 依賴性產熱作用，從而放大對熱量過剩的反應。此外，該研究發現 GPR3 是人類棕色脂肪細胞必不可少的、非腎上腺素能調節劑。總之，該研究結果揭示了

 GPCR 控制和產熱啟用的非規範機制，透過脂解誘導的組成型活性 GPR3 表達。

暴露於環境寒冷會刺激棕色脂肪組織（BAT）中脂質和碳水化合物的熱分解代謝。

這種生理反應改善了代謝穩態並且受到 G 蛋白偶聯受體（GPCR）的強烈影響。GPCR 是具有七個跨膜結構域的細胞表面受體，可透過 G 蛋白、Gα、Gβ 和 Gγ 的異源三聚體複合物轉導訊號。在 GPCR 啟用的傳統模型中，配體結合觸發受體的構象變化，導致“無活性”Gα 蛋白將結合的 GDP 交換為 GTP。

新的 GTP 結合的 Gα 蛋白從異源三聚體複合物中釋放出來並傳遞下游訊號。

在四種主要 Gα 亞型（Gs、Gi、Gq 和 G12/13）中，BAT 啟用主要歸因於 Gs 偶聯家族，其透過增加的環 AMP (cAMP) 發出訊號。

此類以 β-腎上腺素能受體（ADRB1、ADRB2 和 ADRB3）為例，它們代表了交感神經、配體介導的產熱控制的典型手段。β-腎上腺素能有效地刺激小鼠和人類的脂肪能量消耗。其他幾種 Gs 偶聯受體已被證明可以啟用脂肪產熱，包括促胰液素受體、胰高血糖素受體、葡萄糖依賴性促胰島素多肽、促腎上腺皮質激素和腺苷。

褐色脂肪細胞中Gs偶聯的cAMP產生觸發了一系列下游的熱事件。

代謝底物被消耗以促進線粒體futile迴圈和解偶聯蛋白 1（UCP1）依賴的呼吸作用， 最終將化學能轉化為熱能。Gs 訊號還重新連線轉錄網路以支援增加的分解代謝需求並刺激皮下脂肪庫中具有產熱能力的米色脂肪細胞的募集。

總之，Gs 耦合訊號協調了脂肪產熱的急性和適應性階段。

交感神經刺激和靶向 β-腎上腺素能受體的藥理學模擬強調了 Gs 誘導的脂肪產熱對抗代謝疾病的潛力。

然而，與使用擬交感神經藥物相關的心血管風險可能排除 β-腎上腺素能啟用作為一種獨立的臨床方式。因此，揭示促成產熱程式的 Gs 偶聯受體的額外調節事件對於開發新的治療策略至關重要。大多數焦點都集中在 GPCR 的規範控制點上，這是引發所有下游級聯反應的配體結合事件。

很少有人探索和了解受體訊號傳導受 GPCR 自身急性轉錄控制影響的程度。

在這裡著手探索一種潛在的調節正規化，即

脂肪細胞在冷暴露期間急性和動態地調節 GPCR 基因的表達以影響產熱軌跡。

該研究發現非常規脂肪分解訊號直接刺激 G 蛋白偶聯受體 3 （Gpr3） 的轉錄。進一步表明，GPR3 的 N 末端賦予了透過 Gs 偶聯有效發出訊號而無需外源配體的先天能力。因此，增加 Gpr3 表達完全足以協調 cAMP 驅動的脂肪產熱。

這些發現代表了一種 GPCR 控制模式，其中具有內在活性的受體的轉錄誘導類似於常規 GPCR 的配體結合啟用。

版權宣告：本文轉自“iNature”，文章轉載只為學術傳播，不代表本號觀點，無商業用途，版權歸原作者所有，如涉及侵權問題，請聯絡我們，我們將及時修改或刪除。

WOSCI沃斯編輯，耶魯大學博士團隊匠心打造，專注最新科學動態並提供各類科研學術指導，包括：前沿科學新聞、出版資訊、期刊解析、SCI論文寫作技巧、學術講座、SCI論文潤色等。