定都南京後，太平天國領導人盲目認為清政府已經不足為據，於是派兵進行西征和北伐，林鳳祥、李開芳、吉文元率領兩萬多人進行北伐。

北伐軍由河南如山西，進入直隸，咸豐帝派悍將科爾沁郡王僧格林沁的重兵鎮守涿郡、勝保率兵駐守保定。

由於北伐軍久攻懷慶，缺乏渡船過江，給了清軍喘息的機會，召集了十數萬兵加強了京城附近的防守，並且太平軍作戰遠離大本營，孤軍深入，沒有根據地，沒有援軍，沒有後勤部隊，沒有固定的糧草衣物補給，加上將士基本都是南方人，在北方水土不服，不利於作戰。

洪秀全、楊秀清多次收到北伐請援的奏章，曾立昌、許宗揚又率出一萬北伐援軍，但受到了清軍的截擊，被全部剿滅。另外林鳳祥、李開芳死守，最終彈盡糧絕被生擒，北伐軍全軍覆沒，於是歷經兩年的北伐以失敗告終，但制約了清政府大量兵力，有利於南方政權的發展。

在北伐同時，洪秀全也派遣胡以晃、賴漢英曾天養等人進行西征，先後奪取嶽州、湘陰等地，與清政府大臣曾國藩的湘軍作戰，在石達開的指揮下反敗為勝，打的曾國藩措手不及，三個月時間太平軍佔領了江西大部分地區。

在洪秀全北伐和西征的同時，清政府也在天京城外建立江南和江北大營，對太平天國首都進行騷擾威脅，咸豐帝令琦善等人進攻，但他們卻按兵不動，擔心會把太平軍引過來，最後也沒能避免被洪秀全攻克。

駐軍南京東南孝陵一帶的清軍為江南大營，有一萬七千多人，向榮多次攻打南京失利後，進行消極防守，最後石達開、秦日綱、李秀成等人三軍包圍江南大營，一舉拿下了長江中下游的大部分城市及土地，解除了天京被圍困的被動處境。

太平天國控制了二十三個州府，到達了最鼎盛時期。