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文｜氨基觀察

“千金買馬骨”雖然是中國典故，但遠在大洋彼岸的FDA理解十分透徹。

2021年，FDA批准了Biogen的Aduhelm上市，使其備受爭議。

因為FDA批准Aduhelm上市的理由是，用藥後患者澱粉樣斑塊減少。但澱粉樣斑塊引發阿爾茲海默症，只是醫學界最重要的猜想之一。

不過，FDA的這一決定，對於整個阿爾茲海默症藥物研發領域，註定影響深遠。

一方面，Aduhelm的獲批，無疑能夠給藥企們帶來更大的信心。畢竟，阿爾茲海默症被稱之為“研發黑洞”，2000年至今99。99999%的藥企都吃了癟。

另一方面，FDA將阿爾茲海默症藥物審評標準，從臨床指徵轉向標誌物指徵，也將激勵更多的“千里馬”們湧向前方。

今年11月以來，阿爾茨海默症領域好訊息不斷，禮來的Donanemab、Biogen的lecanemab相繼公佈成功的3期臨床資料。

雖然Donanemab、lecanemab都難言出彩，但阿爾茲海默症研發領域註定會好戲不斷。

而在這些藥企們的帶領下，我們距離攻克阿爾茨海默症終會越來越近。

01 第一隻箭——Lecanemab

在Biogen的Aduhelm因療效、定價遭遇慘敗之後，阿爾茲海默症藥物研發並沒有“啞火”；相反，相繼迎來“豐收期”。

第一隻箭，是Biogen/衛材的阿爾茲海默症藥物lecanemab。11月29日，Biogen/衛材在醫學頂刊《新英格蘭醫學雜誌》上公佈了lecanemab三期臨床試驗的完整資料。

結果顯示，Lecanemab成功達到了臨床終點。具體來看，lecanemab的臨床三期試驗，使用的是全球認知和功能量表CDR-SB做為主要終點。

CDR-SB是阿爾茨海默症相關試驗結果評定參照標準，它主要衡量認知功能和記憶功能。總分0-18分，分數越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。

在接受治療6個月後，lecanemab組與安慰劑組的CDR-SB評分出現統計顯著的差別，在接受治療18個月後，lecanemab組的CDR-SB評分的增加了1。21分，而安慰劑組評分增加了1。66分，兩組之間的差異為0。45分，具有統計學意義。

當然了，lecanemab的療效並不能稱之為“完美”。

這一量表的總分為18分，相比之下，0。45分的改善並不算特別明顯。正因此，有市場人士表示，0。45分改進是否有臨床價值值得進一步討論。

但不管怎麼說，lecanemab更重要的意義，是使得澱粉樣蛋白假說重獲新生，為阿爾茨海默症藥物的研發指明瞭道路。

如下圖所示，兩組患者治療過程中的差別持續擴大。由於lecanemab需要長期服用，其對於患者而言更大的益處可能在18個月之後出現。當然，這還需要更長時間的隨訪來證明。

此外，臨床試驗中的澱粉樣蛋白負荷變化、以及ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCL-ADL這三項認知/行為評估結果，均達到了次要終點。

在安全性方面，lecanemab有所缺陷，但似乎也並不嚴重。在這一背景下，華爾街的分析師們預測，lecanemab獲批的可能性很大並且將成為一款重磅炸彈藥物，銷售峰值可能超過90億美元。

01 

過去的一個月，可以說是阿爾茨海默症藥物的豐收之月。在lecanemab之後，“第二支箭”——禮來的Donanemab也傳來了好訊息。

11月30日，禮來公佈了阿爾茨海默症治療藥物Donanemab與Biogen/衛材的Aduhelm頭對頭試驗結果。

雖然，阿爾茨海默症發生機制尚未有確鑿的定論。不過目前大部分藥企的藥物研發都是以Aβ假說為指導，即阿爾茨海默症發生β-澱粉樣蛋白（Aβ）過度表達聚整合澱粉樣斑塊有關。

按照這一假說，藥物對患者大腦中的澱粉樣蛋白斑塊清除越是完全，對於控制疾病發展就越是有利。Aduhelm、lecanemab、Aduhelm都是如此，不過機制有所不同。

包括lecanemab和Aduhelm這些阿爾茨海默症治療藥物，都是與低聚物和原纖維形式的β-澱粉樣蛋白結合，對沉積的澱粉樣蛋白斑塊親和力較低。

Donanemab則是一種靶向N3pG改良形式β澱粉粉樣蛋白斑塊，其優勢在於直接靶向沉積斑塊起效。

機制的差異，或給Donanemab帶來更好的效果。在與Aduhelm的頭對頭試驗中，這一點也被證明。

結果顯示，在頭對頭臨床試驗中，相比於與Aduhelm，禮來的Donanemab擁有更強的清除患者大腦中澱粉樣蛋白的能力。

在臨床試驗中，經過6個月的治療後Donanemab和Aduhelm組患者達到澱粉樣蛋白斑塊完全清除的比例分別為37。9%和1。6%，澱粉樣蛋白斑塊水平分別比基線水平降低了65。2%和17%。

不難看出，在清除澱粉樣蛋白方面，Donanemab比aducanumab的效果更好。當然，澱粉樣蛋白斑塊清除水平的高低，並不意味著對阿爾茲海默症藥物的意識改觀有所幫助。目前，這僅僅只是基於“假說”。

不過，不少市場人士認為，Aduhelm已經率先獲批，Donanemab自然也沒有問題。早在2021年10月，禮來已向FDA提交了Donanemab滾動上市申請。

2023年，lecanemab和Donanemab都將直面FDA審判。屆時，兩位“先驅”的結果，無疑將影響整個Aβ機制阿爾茲海默症藥物的研發走向。

第一隻箭——Lecanemab

過去，阿爾茨海默症是令人聞風喪膽的創新藥死亡谷。從羅氏、禮來再到強生、輝瑞，在阿爾茨海默症領域埋葬過太多大藥企的野心。

和藥企一樣感到失望的，還包括患者。即便科學技術幾十年來不斷髮展，患上阿爾茨海默症的患者命運都非常一致：

在被腦海中的橡皮擦擦去所有記憶後，走向死亡。

如今，事情或許會開始改變。

實事求是的說，不管是Donanemab還是lecanemab，能給阿爾茨海默症患者帶來多大好處，還有待時間給出答案。

但在樂觀情況下，它們能夠順利獲批上市，至少可以證明一點，阿爾茨海默症不再是“研發黑洞”。

只要藥企能夠拿出相對具有說服力的臨床資料，監管層並不排斥批准新療法上市。這對於後來者來說，無疑具有極大的激勵作用。

可以說，在阿爾茨海默症領域，最為艱難的第一步已經跨出，有這些藥企的成功在前，將為後來者提供更多攻克阿爾茨海默症的勇氣。

目前，國內包括恆瑞醫藥、綠谷製藥、東陽光藥、海正藥業、通化金馬等均有佈局。

雖然這並不意味著，阿爾茨海默藥物研之路會變得容易。想要真正治癒阿爾茨海默症，藥企們仍然有很長的路要走。

但不管怎麼說，我們距離真相只會越來越近。