和士開的祖先是西域胡人，因為到中原來做生意，所以改為和姓，從此在中原紮根。

和士開的父親和安在東魏時期做官，是個唯利是圖，擅長拍馬屁的小人。舉個例子，有一次東魏孝靜帝和大臣討論問題到了深夜，中途孝靜帝派和安去看一下北斗斗柄指向何方。古人認為北斗星代表皇位，而北斗斗柄所指的方向就是帝星最大的敵人。當時權臣高歡權傾朝野，已有自己稱帝的打算。和安不敢同時得罪兩位大人物，便故意回答說自己不認識什麼北斗星。高歡後來知道了這件事，極為欣賞和安的隨機應變，先把和安升為黃門侍郎，後來又升任為儀州刺史。

子承父業的和士開從父親和安那裡學到了很多諂媚的本事，一開始就投靠於高歡的第九子高湛，也就是後來的武成帝。高湛有一愛好，便是愛玩握槊這種遊戲，不知和士開是不是早就打聽好了，總之他就是憑藉著高超的遊戲技術受到高湛的欣賞的。高湛被封為長廣王，和士開便被任命為開府行參軍，可見高湛對和士開有多看重了。

和士開仗著高湛對他的信任，自由行走於後宮之中不說，還勾搭上了高湛的皇后胡氏。不知道高湛是不是傻，他竟然一點也不生氣，反而還撮合自己的老婆與和士開，專門給他倆提供發展姦情的機會。和士開善使鐵槊，胡氏就以此為藉口稱自己想學鐵槊，高湛知道以後立刻命令和士開教授胡氏如何使用鐵槊，於是乎，和士開和胡氏公然親親我我，一會兒拉拉小手，一會兒眉目傳情，對此高湛總是睜一隻眼閉一隻眼。

當然了，高湛對和士開的這種寬容並不是沒有原因的，在他看來，和士開是一個真心替他著想的哥們。高湛是個好酒如命的人，一天不喝酒他就渾身難受，但是酒喝得多了，身體也垮了，他一次次的生病請太醫，太醫們都勸高湛不要再飲酒了。和士開也勸，但是高湛就是不放在心上，想喝酒了就喝酒。有一次高湛喝酒喝到咳嗽不止，和士開就在一邊，他什麼話也沒有說，只是把腦袋偏過去悄悄流眼淚。高湛見此心中甚是感動，向和士開保證自己再也不喝酒了。實際上他也只戒了幾個月而已，但是這已經很稀奇了好吧！

另外，高湛還患有哮喘，只因身邊一直有名醫徐之才這個私人醫生在，他的病情才沒有加重，但是和士開一點也不喜歡徐之才，仗著自己的權勢直接把徐之才貶到很遠的地方去了。高湛知道這件事，但是他並沒有出面為徐之才說話。因為沒有了徐之才的照料，高湛病發以後無人可以醫治，最後就這樣翹辮子了。這應該可以看作高湛為了和士開而拋開生死了吧？

高湛還在世的時候，和士開極力討好太子高緯，還勸說高湛早日傳位於高緯好當太上皇，高湛也依照和士開的話做了。高緯登基以後，當朝最火的人卻不是他這個新皇帝，而是和士開這個胡太后的姘頭，他覺得自己受到了欺騙，但是他不敢對付和士開。

高緯不敢，高緯的弟弟琅琊王高儼卻敢，他見和士開仗著胡太后撐腰庇護在朝中大力打壓異己，陷害忠良，就聯合胡太后的妹夫馮子琮一起殺掉了和士開。但是高儼此舉卻遭到高緯的忌憚，高緯暗中謀劃殺掉了高儼。

和士開這一生全都放在了爭奪權勢上面，他在北齊專權八年，壞事做盡，百姓人人都厭惡他，北齊的滅亡，很大程度上也是和士開亂政害國的原因。